Vitamine K et anticoagulants

Pour prévenir l’apparition d’embolies ou de thromboses, des médicaments anticoagulants sont parfois prescrits. Ces “fluidifiants sanguins” inhibent la coagulation sanguine par le biais de deux principaux axes d’action différents

1. L’inhibition directe des facteurs de coagulation
2. L’inhibition indirecte des facteurs de coagulation par le biais du blocage du cycle de la vitamine K

La vitamine K est nécessaire à l’activation des facteurs de coagulation dans le foie. Suite à ce processus, la vitamine K se convertit en une forme inactive, et elle est ensuite normalement réactivée par le cycle de la vitamine K (voir les détails plus bas).

Les anticoagulants directs, comme par exemple la Coumarine/Warfarine ainsi que les anticoagulants Phénprocoumone/Marcoumar, couramment prescrits en Allemagne, inhibent la coagulation sanguine et empêchent ainsi la réactivation de la vitamine K en bloquant le cycle de la vitamine K. L’efficacité de la vitamine K est donc considérablement amoindrie, puisqu’après avoir activé les facteurs de coagulation sanguine une unique fois, elle devient inactive et ne peut-être réactivée. C’est la raison pour laquelle les anticoagulants sont également qualifiés d’antagonistes de la vitamine K.

Seul un réapprovisionnement suffisant en vitamine K “toute neuve” permet à celle-ci de déployer à nouveau son action dans l’organisme. Il est donc fréquemment conseillé aux  patients se voyant prescrire de tels médicaments d’éviter de consommer des aliments riches en vitamine K ainsi que des compléments de vitamine K.

Comme nous le verrons un peu plus loins dans l’article, cette approche est toutefois contre-productive, pour la simple et bonne raison qu’elle est désormais devenue désuète.

La vitamine K2 influence également la coagulation sanguine

Contrairement à une idée largement répandue sur internet, la vitamine K1 n’est pas la seule à influencer la coagulation sanguine. En effet, la vitamine K2 exerce également une influence sur la coagulation sanguine, et dans une large mesure.

Des doses de vitamine K2 correspondant à 10µg permettent déjà de constater une influence considérable des facteurs de coagulation. [1, 2] D’un point de vue quantitatif, la vitamine K2 exerce même une influence sensiblement plus forte que la vitamine K1 sur la coagulation sanguine. Une dose de vitamine K2 équivalent seulement à 50 µg peuvent permettre dune réduction de l’INR (une unité de mesure de la coagulation sanguine) pouvant aller jusqu’à 50%. [1]

Tel que nous le verrons plus loin, ce ne sont cependant pas des valeurs absolues, mais la manière (plus précisément sur quel taux de vitamine K2) dont le médicament est paramétré constitue un facteur déterminant.

Fondamentalement, les vitamines K1 et K2 peuvent toutes deux supprimer, en grande partie, l’efficacité des anticoagulants indirects précédemment mentionnés. C’es pourquoi il est généralement recommandé aux patients d’éviter l’assimilation de vitamine K2.

Ostéoporose, artériosclérose et calcification vasculaire : le prix à payer pour des anticoagulants ?

Cette recommandation pourrait engendrer des conséquences fatales, car, au-delà de la coagulation sanguine, la vitamine K2 joue également un rôle conséquent au cours de nombreux processus physiologiques. [3–8] La vitamine K2 veille, entre autres, à assurer une exploitation du calcium en bonne et due forme, grâce à l’activation de l’ostéoclacine et de la protéine matricielle, elle permet ainsi de prévenir l’apparition d’une ostéoporose et d’une calcification vasculaire.

Un traitement à base d’anticoagulants indirects (associé au régime alimentaire pauvre en vitamine K obligatoire), entraîne, chez de nombreux patients, une carence manifeste, voire sévère, en vitamine K2. De multiples thérapeutes mettent en garde, depuis longtemps déjà, contre les possibles effets négatifs qu’engendre ce type de traitement. [9]

Un traitement à base de fluidifiants sanguins, sans aucune assimilation de vitamine K2 peut provoquer de nombreux effets secondaires gravement néfastes, puisqu’un tel traitement augmente considérablement le risque de développer une ostéoporose, [10–12] une artériosclérose [11] et une calcification vasculaire. [13–15]

Le risque d’apparition d’une thrombose, diminué grâce à l’administration d’anticoagulants, favorise ainsi paradoxalement l’augmentation substantielle du risque de développement de diverses autres maladies cardiovasculaires et osseuses : un prix fort à payer.

La vitamine K2 dans le cadre d’un traitement à base d’anticoagulants

Au lieu d’éviter l’assimilation de vitamine K2 durant le traitement à base d’anticoagulant, de nouvelles approches plaident justement en faveur d’une administration de vitamine K2 pendant un tel traitement. Les risques cités peuvent ainsi être sensiblement minimisés. [16]

Cette approche présente même une autre utilité : la vitamine K2 permet de stabiliser le traitement. En effet, malgré les régimes alimentaires extrêmement pauvres en vitamine K2 suivis par de nombreux patients sous anticoagulants, il reste impossible d’éviter totalement la consommation de vitamine K. Une consommation sporadique de vitamine K entraîne en partie de fortes fluctuations du taux INR, si bien qu’il est recommandé, depuis longtemps déjà, de consommer régulièrement une quantité invariable de vitamine K1, afin de conserver un taux INR stable. [17–21]

De cette manière, il est également possible d’éviter l’apparition d’une coagulopathie (trouble de la circulation sanguine), maladie qui peut fréquemment se développer durant le traitement et entraîner des dangereux saignements persistants à long terme. [22, 23]

Pour diverses raisons, la vitamine K2 est toutefois beaucoup mieux adaptée que la vitamine K1, afin de produire les effets positifs précédemment mentionnés :

1. La vitamine K2 (notamment la MK7 all-trans) possède une demi-vie sensiblement plus durable dans l’organisme et permet ainsi un apport en vitamine K durable et constant, au lieu d’un apport élevé à court terme.
2. Contrairement à la vitamine K1, qui agit presque exclusivement dans le foie, la vitamine K2 agit sur quasiment tous les tissus de l’organisme, c’est pourquoi elle est particulièrement utile et efficace aux endroits où de sévères carences en vitamine K peuvent se développer à cause du traitement.
3. Pour la raison citée juste au-dessus, la vitamine K2 agit principalement sur la santé osseuse et permet de lutter contre une calcification des tissus, ce qui n’est pas le cas de la vitamine K1.[24]

Ainsi, au lieu d’éviter la vitamine K2, cette nouvelle approche prévoit l’assimilation d’une dose constante de vitamine K2, tout en assimilant la quantité d’anticoagulants souhaitée, en se calquant sur la dose de vitamine K2. Cette approche peut probablement permettre d’éviter une instabilité du taux INR, ainsi que les effets secondaires néfastes. Cependant, ce type de traitement doit, dans la mesure du possible, se dérouler sous contrôle médical, afin de paramétrer correctement la dose d’anticoagulants en fonction de la dose de vitamine K2.

Une évaluation de sécurité réalisée par la Pharmacopée Américaine (US Pharmacopeial Convention) a confirmé la fiabilité et la sûreté de cette approche, lorsque celle-ci est exécutée correctement. [35] Le rapport établi a, certes, souligné le risque d’interaction entre la vitamine K2 et les anticoagulants, mais, grâce à une titration des doses et à un conseil personnalisé aux patients, il serait toutefois possible de minimiser ce risque avec un apport constant en vitamine K2, ainsi que d’assurer un contrôle stable de l’anticoagulation.

Aucune méga dose de vitamine K2 ne doit généralement être administrée avec ce type d’approche. D’après les études actuelles, des doses comprises entre 100µg et 200µg suffisent à pour permettre à la vitamine K2 de déployer ses effets de manière optimale.

Le cycle de la vitamine K

Pour mieux comprendre de quelle manière agissent les anticoagulants indirects et comment un complément d’apport en vitamine K2 peut être compatible avec le traitement, il convient de se rendre compte du fonctionnement du cycle de la vitamine K2.

Lorsqu’elle est consommée par le biais de l’alimentation ou de compléments, la vitamine K (sous toutes ses formes) fait son apparition dans le cycle de la vitamine K sous sa forme de quinone. Sous cette forme, elle ne déploie toutefois aucune efficacité en termes de carboxylation, puisqu’elle doit préalablement être réduite / activée sous sa forme d’hydroquinone par le biais de certains enzymes.

Lorsque la vitamine K a remplit son rôle au cours du processus de carboxylation, elle se convertit en sa forme époxyde et devient inactive. Elle doit ensuite retrouver sa forme quinone, grâce aux enzymes, puis être de nouveau convertie en une forme active.

Les anticoagulants indirects agissent de manière à bloquer l’un de ces enzymes présent dans le cycle de la vitamine K : la vitamine K époxyde réductase (VKORC1). [25] Cet enzyme joue un rôle essentiel au cours des deux phases de transformation du cycle de la vitamine K. Son bloquage entraîne l’interruption du processus de “recyclage” de la vitamine K, et les facteurs de coagulation (mais également toutes autres les protéines dépendantes de la vitamine K) ne peuvent plus être activés de la même manière. L’inhibition est donc pas totale, mais elle est définie par la quantité du médicament, établie de manière à conserver un taux INR aussi constant que possible.

Il existe cependant d’autres enzymes capables d’activer la vitamine K. [26–28] Tel est notamment le cas de l’enzyme VKORC1L1. [29–32] Cet enzyme présente une résistance aux anticoagulants 50 fois supérieure, ce pourquoi il conserve la majeure partie de ses fonctionnalités, même dans le cadre d’un traitement à base d’anticoagulants.

Tandis que l’époxyde réductase agit principalement dans le foie (influençant ainsi majoritairement la coagulation sanguine) le VKORC1L1, au contraire, n’agit pas dans le foie, mais il déploie essentiellement ses effets dans tous les autres tissus. Son action primaire n’est donc pas ciblée sur la coagulation sanguine, mais elle réside plutôt sur l’activation de la protéine matricielle GLA, de l’ostéocalcine et d’autres substances dépendantes de la vitamine K. [32]

L’action déployée par la vitamine K2 par le biais du VKORC1L1 constitue donc le moyen de préserver toutes les fonctions organiques dépendantes de la vitamine K, sans exercer une influence trop conséquente sur la coagulation sanguine orchestrée par les anticoagulants. .

Ceci entraîne une toute nouvelle approche concernant le traitement à base d’anticoagulants :

1. Une assimilation constante de vitamine K2 peut permettre de conserver un taux de vitamine K constant.
2. Les anticoagulants sont dosés en fonction de ce taux de vitamine K, de manière à atteindre le taux INR souhaité. Les pics d’augmentation provoqués par la vitamine K consommée par le biais de l’alimentation n’entrent alors plus en ligne de compte.
3. Le métabolisme alternatif grâce au VKORC1L1 permet de préserver toutes les fonctions essentielles de la vitamine K2 de manière optimale, et ce, malgré le traitement.

Les nouveaux anticoagulants

Outre les anticoagulants indirects / antagonistes de la vitamine K, il existe également une nouvelle génération d’anticoagulants : les anticoagulants directs. Ceux-ci inhibent directement la coagulation sanguine sans influencer le cycle de la vitamine K. Ils sont qualifiés d’anticoagulants oraux directs ou de nouveaux anticoagulants oraux (comme par exemple l’Apixaban, le Dabigatran et le Rivaroxaban).[33]

Ces anticoagulants agissent par le biais de l’inhibition directe des facteurs de coagulation (facteurs IIa et Xa). Comparé aux antagonistes de la vitamine K, les nouveaux anticoagulants oraux semblent ne présenter que des avantages. D’une part, les problèmes cités ci-avant n’apparaissent pas, et, d’autre part, ils présentent globalement de nombreux avantages en terme de sécurité et de satisfaction des utilisateurs.  [36]

Les nouveaux anticoagulants oraux ne possèdent qu’un seul inconvénient comparativement aux anticoagulants indirects : il n’existe aucun antidote contre l’Apixaban, en cas d’assimilation de trop fortes doses, des saignements apparaissent donc inévitablement. Le phénomène d’antagonisme est également complexe chez les autres nouveaux anticoagulants. Cependant, jusqu’à présent, seules environ 300 personnes sont décédées d’une hémorragie interne provoquée par ces médicaments [34]. Ce chiffre est probablement aussi élevé que pour les anticoagulants indirects.

C’est la raison pour laquelle il est plus que probable que les nouveaux anticoagulants oraux viennent très prochainement remplacer les anticoagulants indirects classiques.

Résumé sur la vitamine K2 et les anticoagulants

En ce qui concerne le traitement à base d’anticoagulants indirects, la méthode employée jusqu’à présent est dépassée : au lieu d’éviter la vitamine K, il vaut mieux mettre le traitement en place en se basant sur une consommation constante de vitamine K2, ce qui va ainsi probablement permettre une meilleure stabilité du taux INR ainsi qu’une diminution des risques d’apparition de maladies graves.

Sources

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2. Schurgers LJ, Teunissen KJF, Hamulyak K, Knapen MHJ, Vik H, Vermeer C (2007) Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood 109:3279–3283 DOI: 10.1182/blood-2006-08-040709
3. Vermeer C (2012) Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview. Food Nutr Res. doi: 10.3402/fnr.v56i0.5329 PMCID: PMC3321262
4. Theuwissen E, Smit E, Vermeer C (2012) The role of vitamin K in soft-tissue calcification. Adv Nutr Bethesda Md 3:166–173 PMCID: PMC3648717
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8. Cranenburg ECM, Schurgers LJ, Vermeer C (2007) Vitamin K: the coagulation vitamin that became omnipotent. Thromb Haemost 98:120–125 PMID: 17598002
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10. Tufano A, Coppola A, Contaldi P, Franchini M, Minno GD (2015) Oral anticoagulant drugs and the risk of osteoporosis: new anticoagulants better than old? Semin Thromb Hemost 41:382–388 PMID: 25703521
11. Namba S, Yamaoka-Tojo M, Hashikata T, et al (2015) Long-term warfarin therapy and biomarkers for osteoporosis and atherosclerosis. BBA Clin 4:76–80 PMCID: PMC4661704
12. Pearson DA (2007) Bone health and osteoporosis: the role of vitamin K and potential antagonism by anticoagulants. Nutr Clin Pract Off Publ Am Soc Parenter Enter Nutr 22:517–544 PMID: 17906277
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